从气光波动说的角度出发，方以智进一步提出了光不走直线的主张，他把它叫做光肥影瘦，认为
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光在传播过程中，总要向几何光学的阴影范围内侵入，使有光区扩大，阴影区缩小。他并且指出，由于光肥影瘦现象的存在，使得基于光线直进性质进行的测量得到的结果都不准确。他说：
“物为形碍，其影易尽，声与光常溢于物之数，声不可见矣，光可见，测而测不准矣。”（《物理小识》卷一）
为了证实自己的观点，他还做了小孔成像实验，并且努力用自己的理论去解释常见光学现象。所有这些，在物理学发展史上，都是很新鲜的。
另外，他对于光的反射和折射，对于声音的发生、传播、反射、隔音效应，对于色散，对于炼焦、比重、磁效应等诸多问题的记述，都是领先于同时代人的。
在生物医学方面，方以智也有诸多值得一提之处。他在其《物理小识》一书中，记述有大量动植物的生态学内容和栽培、管理等知识。他引述了传教士“脑主思维”之说，介绍了他们关于人体骨骼、肌肉等方面的知识，认为中西之学各有所长，尝言西医“详于质测而拙于言通几”，故引用汤若望之《主制群征》中西医之解剖学，介绍于国人，但剔除了传教士所说的“全能的上帝创造世界”之类的内容。他自己对于传统医学也素有研究，撰有多种医学著作。遗憾的是这些著作传世不多，我们难以窥其全貌。方以智可视为我国早期汇通思想医家之一，于我国近代医学发展史上有一定影响。
方以智一生著述很多，计有一百余种。其中最为流行的是《通雅》和《物理小识》，前者是综合性的名词汇编书，后者是一部笔记，他的科学见解主要集中在这部书中。他的后期代表作是《药地炮庄》和《东西均》，均为哲学著作，书中提出了一些很重要的哲学命题。他的著作中另外比较重要的还有《浮山文集》、《博依集》、《易余》、《一贯问答》、《切韵源流》、《流寓草》、《周易图象几表》、《性故》、《学易纲宗》、《诸子燔痏》、《四韵定本》、《内经经络》、《医学会通》等。现存共二十余种。
方以智其学博涉多通，自负要把古今中外的知识熔于一炉，发明千古不决的道理，是明清之际的一位有进步社会思想和唯物主义观点的哲学家。所著《东西均》中提出“一而二，二而一”的命题，概括事物的矛盾和矛盾运动，认为事物都是“相捄相胜而相成”，体现出唯物主义和朴素的辩证法观点。方以智对中国传统自然科学和由利玛窦、徐光启传入的西方科学作了记述、考辨，把整个科学技术按其对象，区分为“质测”（自然科学）、“宰理”（社会科学）和“道几”（哲学）三大类。他还立志邀集专家编译综合百科全书，但这个宏愿未得实现。
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